轉載。
孫凱。
化學藥品原料藥制造工廠（以下簡稱API工廠）生產過程主要以化學原料、中間體為起始反應物，生產工藝主要包括反應和純化兩個階段。反應階段包括合成、藥物結構改造、脫保護基等過程；純化階段包括分離、提取、精制和成型等。這兩個階段均需要使用多種、大量的溶劑。在新產品從研發到生產過程中，選擇溶劑是非常重要的環節。研發、生產人員關注溶劑的溶解、分離等工藝特性；EHS人員關注溶劑的易燃易爆、毒性、致癌性、水生環境影響等特性；GMP人員關注藥物中殘留溶劑是否滿足可接受水平，確保用藥安全等。目前各地醫化園區出臺的“禁限控”目錄涉及范圍較為寬泛，尚無針對溶劑的“禁限控”目錄，API工廠溶劑選擇較為困難。
結合EHS、GMP要求，建立針對溶劑選擇的評價指標體系和分級標準，形成溶劑選擇矩陣，并最終形成溶劑“禁限控”目錄，達到從研發源頭依據目錄選擇合適溶劑，降低API工廠運行管理過程中的EHS風險和患者用藥風險的目的。
藥品中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產中，以及在制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。在原料藥合成工藝中，選擇適當的溶劑可提高產量或決定藥物的性質，如晶型、純度、溶解速率等。因此有機溶劑在藥物合成反應中是必不可少和非常關鍵的物質。當藥品所含的殘留溶劑水平高于安全值時，就會對人體或環境產生危害，應盡可能除去所有殘留溶劑，以符合制劑質量標準、GMP要求。國際人用藥品注冊技術要求協調會 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡稱ICH) 制定了系列ICH協調指導原則，規范藥物生產、研發、藥物安全等工作。在ICH Q3C《雜質：殘留溶劑的指導原則（第7版）》和第8版征求意見稿共列明72種溶劑。考慮到制藥行業的特殊性和建立目錄的針對性，項目以ICH Q3（R7+R8）中所列的72種溶劑作為溶劑選擇范圍。《排污許可證申請與核發技術規范制藥工業-原料藥制造》（HJ858.1-2017）中列舉了原料藥制造常用的125種確定的溶劑。與ICH Q3（R7）比較，技術規范中有43種溶劑與之相同，82種未出現；反之，ICH Q3（R7）中有27種溶劑未被包含在技術規范中。經過對比，技術規范中未在ICH Q3(R7)出現的82種中，包括常溫下以氣體形式存在的，如：乙烷、乙烯、乙炔等；存在惡臭或劇毒，已納入部分醫化園區禁止使用目錄，如：甲硫醚、氰化氫等。可見，以ICH Q3（R7+R8）所列72種溶劑作為建立溶劑“禁限控”目錄的選擇范圍是合理可行的。為了便于使用和檢索，需要采用行業通行的檢索方式定義和規范溶劑的基礎數據。可以包括溶劑名稱、CAS號、《危險化學品目錄（2015版）》索引號、《工作場所空氣中化學有害因素職業接觸限值第一部分：化學因素》（GBZ 2.1-2019）索引號。通過數據檢索，8種溶劑未納入《危險化學品目錄（2015版）》，29種溶劑未納入GBZ 2.1-2019。具體詳見文后總表溶劑選擇矩陣（詳見表8）。為了保證數據的權威性，制定評價指標綜合參照EHS、GMP相關國家、行業標準及國際權威機構數據。溶劑選擇評價指標分成兩級，一級指標4項，二級指標14項。具體評價指標分類分級如表1所示。
表1 溶劑選擇評價指標分類分級
2、確定二級指標分級
根據實際情況，二級指標分成4級，分別為：A：優先使用； B：慎重使用；C：限制使用；D：禁止使用。不同的分級需要參照各自的標準進行詳細規定。考慮到表格顏色篩選的便利性，對不同的分級賦予不同顏色，如表2所示。
表2 二級指標分級
1、ICH指標（I）項下二級指標分級
在ICH Q3C《雜質：殘留溶劑的指導原則（第7版）》中，將殘留溶劑 “每日允許暴露量”（Permissible Daily Exposure，簡稱PDE）定義為滿足藥物安全前提下，藥學上可接受的殘留溶劑日攝入量及換算的濃度限度，并根據PDE值將70種溶劑分成4類。2020年，ICH Q3C（R8）《雜質：殘留溶劑的指導原則（草案）（第8版）》又增加了2種，并更新了R7種1種溶劑的分級。根據行業實踐，溶劑選擇的優先級依次為：禁止使用1類、限制使用2類、慎重使用4類、優先使用3類。詳見表3所示。
表3 ICH Q3C對殘留溶劑的分類
2、環保指標（E）項下二級指標分級
滿足環保要求的溶劑需要具備以下特點：本身固有危害較小；不具有持久性、生物累積性和毒性（PBT）屬性；或者不屬于已知的人類致癌物；或者不屬于國際上因其環境或健康風險原因已采取禁止或嚴格限制的化學品。依據國家排污許可、地下水質量、優先控制化學品目錄、建設用地土壤風險管控、有毒有害水污染物目錄、有毒有害大氣污染物目錄、以及某市醫藥產業環境準入指導意見敏感物料清單等標準，對72種溶劑進行分級，給出滿足環保要求的溶劑選擇標準。《地下水質量標準》（GB/T 14848-2017）中，根據地下水質量情況和人體健康風險，將地下水質量分成五類（Ⅰ-Ⅴ類，其中第Ⅲ類滿足生活飲用水標準）。標準中列舉39種常規指標（包括15種毒理學指標）和54種非常規指標（全部為毒理學指標）。共有12種溶劑納入管控并列明限值。項目以第Ⅲ類地下水中毒理學指標作為分級標準。12種溶劑中毒理學指標＜100μg/L，則為1類；毒理學指標≥100μg/L，則為2類；《優先控制化學品目錄（第一批）》、《優先控制化學品目錄（第二批）》共確定了40種優先控制的化學品。共有6種溶劑納入管控，該6種溶劑均列為1類。《土壤環境質量建設用地土壤污染風險管控標準（試行）》（GB36600—2018）) 中，根據保護對象暴露情況的不同，將城市建設用地分為第一類用地和第二類用地，原料藥企業用地屬于第二類用地。標準規定了保護人體健康的建設用地土壤污染風險篩選值和管制值，污染物清單區分為基本項目和其他項目共計85種，共有11種溶劑納入管控并列明篩選值和管制值。以第二類用地的風險篩選值作為分級標準。11種溶劑中風險篩選值＜100mg/kg，則為1類；風險篩選值≥100mg/kg，則為2類；《有毒有害水污染物目錄（第一批）》規定了10種有毒有害水污染物，其中5種為溶劑。共有3種溶劑納入管控。同時根據《危險化學品分類信息表（2015版）》危險性類別描述，70種溶劑中還有其他22種溶劑存在危害水生環境風險。根據納入目錄或危害水生環境-急性或長期危害的類別將以上25種分成4類，3種納入目錄管控的列為1類、急性和長期危害1、2類的列為2類、急性或長期危害其中一種2、3類的列為3類（急性簡稱：A；長期簡稱：C）。《有毒有害大氣污染物目錄（2018年）》規定了11種有毒有害大氣污染物，其中6種為溶劑。共有3種溶劑納入管控。同時根據《危險化學品分類信息表（2015版）》危險性類別描述，72種溶劑中還有其他2種溶劑存在危害臭氧層風險，以上5種確定為1類。《某市醫藥產業環境準入指導意見》敏感物料清單列明Ⅰ類（禁止使用）10種、Ⅱ類（限制使用）50種敏感物料。共有5種溶劑納入Ⅰ類管控，12種納入Ⅱ類管控。Ⅰ類確定為1類，Ⅱ類確定為2類。表4 滿足環保要求的溶劑分類
3、職業健康指標（H）項下二級指標分級
不同于ICH Q3（R7）考慮的是藥物中的殘留溶劑對于用藥者的健康影響，溶劑的職業健康風險考慮的是生產員工長期暴露或接觸溶劑或溶劑蒸汽可能對其產生的職業健康影響和危害，主要從以下三個方面衡量：潛在致癌性、職業暴露接觸限值（OELs）以及溶劑暴露可能性。國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，簡稱IARC）對化學物質引起人類癌癥危險性評價，是目前公認的權威性資料。根據化學物對人致癌性的證據，將潛在化學致癌性物質分類為：對人致癌（1）、對人可能致癌（2A）、對人疑似致癌（2B）、尚不能分類為對人致癌（3）和可能對人無致癌性（4）四類，其中1、2A、2B確定為1類，3、4確定為2類。評估職業健康風險主要依據職業危害因素的嚴重性和暴露/接觸的可能性來判斷。職業暴露接觸限值（occupational exposure limits，簡稱OELs），是指生產員工長期反復接觸某種或多種職業性有害因素，不會引起絕大多數人不良健康效應的容許接觸水平，是衡量職業危害因素嚴重性的重要指標。化學有害因素的OELs分為時間加權平均容許濃度（PC-TWA）、短時間接觸容許濃度（PC-STEL）和最高容許濃度（MAC）三類。本文依據PC-TWA的限值（1、10、100、1000mg/m3）為界限作為分類標準，分成4類。職業危害因素的暴露/接觸可能性需要通過化學有害因素（溶劑）蒸汽危害等級估算。具體方法是：20℃時飽和蒸汽濃度（飽和蒸氣壓，vapour pressure,簡稱VP）除以OEL（以PC-TWA計），即VP/OEL，其單位是kPa/( mg/m3)。本文根據計算結果數量級將其分成4類。表5 滿足職業健康要求的溶劑分類
4、安全指標（S）項下二級指標分級
原料藥企業使用溶劑最大的安全風險就是溶劑發生因泄漏或溶劑蒸汽遇到點火源引發的火災、爆炸。溶劑的閃點、沸點直接決定了溶劑本身的易燃性的大小，引發溶劑火災、爆炸最直接的點火源就是無處不在的靜電。因此衡量溶劑的安全風險采用三項指標：溶劑的易燃性-閃點FP、易燃性-沸點BP、導靜電性。溶劑的易燃性可以參照美國消防協會（National Fire Protection Association，簡稱NFPA）對溶劑的分類標準《易燃和可燃液體規范》（NFPA30 Flammable and Combustible Liquids Code），按照閃點和沸點劃分共分成6類。溶劑的導靜電性可以參照NFPA的《推薦的防靜電實踐》（NFPA 77 Recommended Practice on Static Electricity），依據電導率將溶劑分成靜電導體、靜電亞導體、靜電非導體3類。表6 滿足安全要求的溶劑分類
根據以上二級指標分級規則，檢索72種溶劑相應數據填入表格中，并按照顏色進行各自二級指標的分級。
同時，根據二級指標C、D出現的頻次，按照表7所示的分級規則，綜合評估I、E、H、S共4類一級指標風險等級，確定溶劑選擇的最終結果，形成完整的溶劑選擇矩陣，矩陣中“禁限控目錄”列所示顏色和字母標識即為分級結論（詳見表8）。
表7 溶劑選擇矩陣分級規則
溶劑選擇矩陣選取匯總了國際、國內各個機構的法規要求和權威數據，通過科學的分析、評估、分級，形成了符合邏輯和行業實際的溶劑“禁限控”目錄，既能滿足各方合規要求，又能符合工廠實際應用。在原料藥產品研發和工藝技術優化、工藝改進變更過程中，研發、生產、EHS、GMP相關人員可以參照溶劑選擇矩陣和對應的目錄，在確保控制各方風險的前提下高效的選擇滿足多方需求的溶劑，盡量選用綠色、黃色目錄溶劑并依據結果運用策略，采取對應的措施，同時集中各專業團隊資源解決真正的高風險問題，提高項目溝通效率。
由于時間原因，矩陣及目錄還存在諸多不足和錯誤之處需要改正或更新。例如，增加SDS鏈接、對二級項目分級結果進行權重賦分、設置評估依據和分級結果的自動計算等。此外，個別溶劑還存在其他特性，或是在國外部分國家或地區已經禁止使用，是否僅依賴矩陣即確定其是否屬于“禁限控”目錄還值得商榷。另外，低風險溶劑替代高風險溶劑的對應關系也需要進一步澄清。目前，作者所在API工廠正在試用該項項目成果，相信試用過程中還會發現亟待改進之處。希望本項目成果能夠幫助API行業從事EHS、研發、技術、生產、質量管理人員快速查閱比對選擇合適的溶劑，并采取對應的控制措施，達到既滿足用藥者的安全，也能夠極大降低藥品生產員工的職業暴露風險、避免發生安全事故，又能夠減少對環境不利影響的多贏目標。
